Farmacogenética: Los avances genéticos transformando los tratamientos personalizados

César Paz-y-Miño. Facultad de Ciencias de la Salud “Eugenio Espejo”. Universidad UTE

La farmacogenética es un campo de la medicina en rápido desarrollo que muestra gran potencial para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos, al estudiar cómo las variaciones genéticas de un individuo afectan la respuesta a los medicamentos. Este campo ha logrado importantes avances que permiten enfoques cada vez más individualizados de la terapia farmacológica.

Uno de los mayores logros de la farmacogenética es la capacidad de predecir y prevenir reacciones adversas a los medicamentos. Así, se han identificado mutaciones genéticas que aumentan significativamente el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson (reacción cutánea grave asociada al uso de algunos fármacos antiepilépticos como la carbamazepina y la fenitoína). Las pruebas genéticas antes del tratamiento permiten identificar pacientes más susceptibles, evitar prescribir estos medicamentos y elegir alternativas más seguras. Lo que permite reducir drásticamente la morbilidad y mortalidad asociadas con este tipo de efectos secundarios.

La farmacogenética también ha demostrado su valor al optimizar la dosis de numerosos fármacos. Las diferencias genéticas pueden afectar la forma en que los medicamentos se metabolizan y actúan en el cuerpo, determinando si una persona necesita una dosis mayor o menor para lograr el efecto terapéutico deseado, si esta persona es metabolizador lento, normal, rápido o ultrarápido de la sustancia. Un claro ejemplo son los anticoagulantes orales como la warfarina.

Las variaciones genéticas en los genes CYP2C9 y VKORC1 pueden influir significativamente en la dosis óptima de warfarina para cada paciente, conceptos que se aplican también al anticoagulante acenocumarol. Al adaptar los fármacos a los perfiles genéticos, se logra un mejor control de la anticoagulación y se reduce el riesgo de complicaciones hemorrágicas o trombóticas.

Dentro del complejo CYP, el gen CYP1A1 metaboliza hidrocarburos aromáticos policíclicos, como los presentes en el humo del tabaco, activa ciertos procarcinógenos, del humo, aumentando el riesgo de ciertos tipos de cáncer: pulmón, vejiga, mama, próstata. Además, el CYP1A1, interviene en el metabolismo de numerosos fármacos, como agonistas beta-adrenérgicos, antidepresivos tricíclicos, paracetamol, estatinas, etc., por lo que la inducción o inhibición de estas enzimas, por mutaciones del gen, afectan significativamente la farmacocinética de algunos medicamentos.

Las estatinas, como simvastatina, pravastatina y atorvastatina, son inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y bloquean una enzima clave en la síntesis de colesterol. Variantes genéticas en el gen SLCO1B1 afectan el transporte hepático y el riesgo de miopatía inducida por simvastatina.

El gen CYP1A1, tiene relación con enfermedades cardiomusculares, ateroesclerosis, enfermedad coronaria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y parkinson. Las variantes del CYP1A1, y sus enzimas también intervienen en el metabolismo de algunos esteroides, como los estrógenos. También los datos del gen CYP colaboran en el manejo de antiasmáticos como el montelukast.

Realizamos un estudio del gen CYP1A1 en 108 individuos de la población ecuatoriana, de zonas rurales y urbanas, se les analizó dos polimorfismos del gen CYP1A1. La frecuencia del alelo val en el codón 462 fue de 0,50, mientras que la frecuencia del sitio de restricción Msp I, alelo m2 en la posición T6235C fue de 0,70. Estos polimorfismos en Ecuador tienen frecuencias más altas si los comparamos con otros alrededor del mundo, con excepción de alguna población sudamericana en Brasil y Chile, lo que podría tener que ver con la metabolización lenta a normal, y posibles intoxicaciones más frecuentes.

Más allá de la seguridad y la dosificación, la farmacogenética también ha ayudado a mejorar la eficacia del tratamiento. Un ejemplo notable es el campo de la oncología, donde se han desarrollado terapias dirigidas que sólo son efectivas para pacientes con perfiles genéticos tumorales específicos. Los inhibidores de EGFR (Factor de Crecimiento Epidérmico) como erlotinib y gefitinib, han demostrado ser eficaces sólo en pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones activadoras en el gen EGFR.

La experiencia en terapias oncológicas dirigidas es muy amplia, variantes genéticas permiten seleccionar pacientes con mutaciones activadoras en EGFR, que responden a inhibidores como erlotinib y gefitinib en cáncer de pulmón. Oros fármacos tienen el mismo comportamiento como el vemurafenib, dabrafenib, cetuximab, mercaptopurina, tiopurina, irinotecán, 5. fluorouraciolo, metotrexate y el específico inhibidor de la proteína P210 en la Leucemia Mielocítica Crónica: Imatinib, que inhibe la proteína tirosina quinasa BCR-ABL.

Se dispone de pruebas genéticas para detectar mutaciones en BRAF V600E, que permiten tratar melanoma metastásico con inhibidores como el vemurafenib y dabrafenib; y las pruebas genéticas para detectar amplificaciones de HER2 que determinan el uso de trastuzumab en cáncer de mama, para bloquear el receptor HER2.

Otras aplicaciones de la farmacogenética, son el entendimiento sobre el papel de los inhibidores del gen BRAF, como vemurafenib y dabrafenib, para el tratamiento del melanoma metastásico en pacientes con la mutación BRAF V600E, que han mostrado mejor o peor respuesta.

Además, se conoce que pruebas genéticas para análisis de las variantes del gen TPMT ayudan a determinar el riesgo de toxicidad mielosupresora con mercaptopurina y tiopurina en el tratamiento de leucemia. Variantes en UGT1A1 que influyen en la toxicidad de irinotecán, un quimioterapeútico utilizado en cáncer colorrectal.

En el área de los antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina y la nortriptilina y las variaciones genéticas en el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) pueden tener un impacto importante en el metabolismo de estos fármacos, determinando si los pacientes los metabolizan mal y tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios graves, como arritmias y delirio.

Mediante pruebas genéticas previas al tratamiento, se puede identificar a estos pacientes de alto riesgo y seleccionar antidepresivos alternativos que sean menos dependientes de CYP2D6, lo que aumenta la seguridad del tratamiento, así también otros fármacos tales como fluexina, paroxetina y citalopran. Adicionalmente, las pruebas genéticas de los genes CYP ayudan en el uso correcto del antisicótico haloperidol y risperidona

En los antiepilepticos, las variantes genéticas en HLA-B*1502 aumentan el riesgo de síndrome de Stevens-Johnson con carbamazepina, lo que permitiría evitar su prescripción en pacientes genéticamente susceptibles. Algo similar ocurre con la fenitoína y la lamotrigina.

En los analgésicos opioides, se conoce que variantes genéticas en CYP2D6 y OPRM1 afectan el metabolismo y respuesta, por lo que se puede ajustar dosis. Entre estos fármacos están la codeína, tramadol, oxicodona e hidrocodona.  

Los datos genéticos han aclarado las respuestas idóneas o no a los antirretrovirales como abacavir y nevirapina, que actúan activando la proteína HLA-B*5701, reduciendo el riesgo de hipersensibilidad.

Aunque la lista actual es muy alta y seguirá creciendo en el entendimiento de la relación gen-metabolismo-eficacia, el uso de pruebas genéticas existentes, son y serán útiles para seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de responder a los medicamentos, lo que maximizará la idoneidad del tratamiento y evitará tratamientos ineficaces.

A medida que el conocimiento sobre la base genética de la respuesta a los medicamentos continúe ampliándose, se espera que la medicina personalizada se convierta cada vez más en el estándar de atención en la práctica clínica, cambiando la forma en que se previene, diagnostica y trata la enfermedad.